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21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)，伴隨著我國科研水平的提高，國內(nèi)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也突飛猛進(jìn)，可以說，中國已經(jīng)進(jìn)入了生物醫(yī)學(xué)的大時代。今天，我們就以基因治療為例子，聊聊這些年生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一些突破吧。

基因治療

生物醫(yī)學(xué)的這兩年是基因治療的大年。10月12日，F(xiàn)DA外部專家小組一致投票表示，遺傳性盲癥的基因治療效果超過其風(fēng)險，Luxturna，這種由費城Spark Therapeutics公司研制，旨在治療RPE65基因拷貝數(shù)變異引起的疾病的療法，有望于明年1月12日之前得到FDA的正式認(rèn)證。如果Luxturna成功獲批，將成為醫(yī)學(xué)史上的一個里程碑事件，標(biāo)志著基因療法新時代的來臨。

驚喜還遠(yuǎn)不止這些，Spark公司去年公布了另一項研究結(jié)果，這項由四名病人參與的，針對B型血友病的基因療法獲得了100%的有效的結(jié)果，四名病人體內(nèi)的凝血因子IX都恢復(fù)到了平均值30%的水平，足以防止意外發(fā)生時的失血。今年11月2日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)布了的另一項臨床研究結(jié)果，這項由美國兒童醫(yī)院、AveXis公司、俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作開展的試驗成功延長了15名1型脊髓性肌萎縮癥（SMA1）患兒的生命。《自然》雜志8日刊發(fā)的一片文章記載了德國一家醫(yī)院利用基因改造的干細(xì)胞培養(yǎng)的“人造表皮”，成功換掉了7歲敘利亞男孩Hassan80%的皮膚，將他從致命的遺傳性疾病，大皰性表皮松解癥（EB）中解救出來。

實際上，基因治療的想法提出來到現(xiàn)在已經(jīng)有50多年了，自從DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)以后，人們就開始期待有一天通過引入、改造基因來實現(xiàn)治療遺傳性疾病的夢想。但當(dāng)初沒想到的是，基因療法從開始嘗試走到今天的接近成功，會經(jīng)歷如此漫長曲折的過程。

基因治療最早的嘗試始于1970年，當(dāng)時，美國醫(yī)生斯坦菲爾德·羅杰斯（Stanfield Rogers）試圖通過注射含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對姐妹的精氨酸血癥。首次實驗失敗了，但相比之后的例子，此次試驗沒有對患者造成傷害，已經(jīng)屬于幸運。

1999年，在賓夕法尼亞大學(xué)的一個基因治療項目中，18歲的美國男孩杰西·格爾辛格（Jesse Gelsinger）在注射腺病毒載體4天后死亡，基因治療也從此進(jìn)入了一段最黑暗、最艱難的時期。之后的研究，在存在著星星點點希望的同時，也伴隨著嚴(yán)重免疫反應(yīng)（導(dǎo)致格爾辛格死亡的原因）、致癌性、無效等負(fù)面消息。2003年，中國曾批準(zhǔn)了一個未經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)臨床試驗的基因治療藥物上市——一種腺病毒介導(dǎo)的p53載體。p53是很多腫瘤中都有突變的一個重要的抑癌基因，當(dāng)時人們滿懷希望，認(rèn)為該基因的引入將有效攻克各種癌癥，但該產(chǎn)品的臨床使用以無效告終，之后也不再被人提起。

基因治療這幾十年，從失敗到失敗，到現(xiàn)在終于看見曙光，與其它領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展有莫大的關(guān)系。正是其他領(lǐng)域的進(jìn)步，如基因工程技術(shù)、載體技術(shù)、免疫治療技術(shù)等方法的發(fā)展，為基因治療的成功創(chuàng)造了條件。Spark、Bluebird等公司的基因療法，也是在其開發(fā)出合適的腺病毒載體之后才有了突破性的成果。下面，我們就再聊聊這幾年跟基因治療有關(guān)的另外兩項重大突破。

iPS細(xì)胞

2006年，日本科學(xué)家Shinya Yamanaka首次發(fā)表了iPS細(xì)胞（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）技術(shù)，通過向體細(xì)胞中導(dǎo)入幾個基因，使體細(xì)胞的分化程序發(fā)生改變，成為像胚胎干細(xì)胞一樣具有分化多能性的干細(xì)胞。Yamanaka也因此獲得了2012年的諾貝爾獎。

iPS細(xì)胞的研究為生物醫(yī)學(xué)打開了寬闊的領(lǐng)域。有了這樣廣泛來源的、與患者免疫匹配的多能干細(xì)胞，則分化出特定的細(xì)胞或組織，用于修補(bǔ)損傷的器官或彌補(bǔ)有缺陷的基因型就成為了可實現(xiàn)的夢想。MIT的Rudolf Jaenisch實驗室首先在小鼠上進(jìn)行了嘗試，他們用患有鐮刀型貧血癥小鼠的體細(xì)胞培養(yǎng)出iPS細(xì)胞，再向iPS細(xì)胞導(dǎo)入正常的血紅蛋白基因，然后在體外分化成造血干細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，成功治療了小鼠的鐮刀型貧血癥。iPS細(xì)胞的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用進(jìn)展比想象中快，今年3月份，來自Yamanaka實驗室的，第一篇iPS細(xì)胞論文的共同第一作者，Masayo Takahashi博士，成功用異體iPS細(xì)胞分化出的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，為一位60多歲的視網(wǎng)膜黃斑病變患者進(jìn)行了細(xì)胞移植。

iPS細(xì)胞的思路也啟發(fā)了另一個領(lǐng)域——轉(zhuǎn)分化的嘗試。既然向體細(xì)胞導(dǎo)入多能干細(xì)胞關(guān)鍵的幾個基因可以使它們轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞，那可不可以導(dǎo)入特定細(xì)胞的幾個關(guān)鍵基因，使它們轉(zhuǎn)分化為特定的細(xì)胞呢？中科院上海生科院的惠利健實驗室就做了用小鼠體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化出了類似肝細(xì)胞的細(xì)胞，他們把這些細(xì)胞移植到肝損傷的小鼠體內(nèi)，顯著得延長了小鼠的壽命。如今，惠利健實驗室的生物人工肝已開始走向臨床。2016年，在南京鼓樓醫(yī)院，一位接受生物人工肝移植的患者，在治療后各項肝功能指標(biāo)回復(fù)良好，罕見地表示“想下床走一走”。

基因編輯技術(shù)

2013年，另一項諾獎級的技術(shù)，CRISPR/Cas技術(shù)被成功用于人類細(xì)胞的基因編輯。這項高效、快速的基因編輯技術(shù)被廣泛用于各類細(xì)胞（iPS細(xì)胞、生殖細(xì)胞、體細(xì)胞）的基因編輯，展現(xiàn)出了巨大的前景。CRISPR技術(shù)大大增加了利用分化和轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞進(jìn)行基因治療的可行性，也使得利用對生殖細(xì)胞的基因編輯來治療遺傳病成為可能。今年2月14日，美國科學(xué)院公布一份報告：Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance，表露出對生殖細(xì)胞基因編輯的支持（僅限于嚴(yán)重的遺傳疾病，并進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)管），這預(yù)示著對人類生殖細(xì)胞基因編輯的討論已經(jīng)不是允不允許，而是應(yīng)該如何進(jìn)行和監(jiān)管的問題了。

CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)也使得另一項出現(xiàn)了很多年的技術(shù)展現(xiàn)出強(qiáng)大的生機(jī)，這就是嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法技術(shù)。CAR-T技術(shù)使用經(jīng)基因改造的能識別腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原的T細(xì)胞來清除病人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，已經(jīng)在血液瘤和個別實體瘤的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。這次與以往不同的是，伴隨著科研水平的提高，我國在CAR-T治療領(lǐng)域的研究也在迅速崛起，國內(nèi)多家公司的CAR-T療法在臨床效果上已經(jīng)不輸國外巨頭。

十幾年前，因為高校招生宣傳的一句話，無數(shù)學(xué)子涌入了大學(xué)的生物學(xué)專業(yè)。之后，又因為相關(guān)產(chǎn)業(yè)還沒有形成規(guī)模，就業(yè)困難而直呼上當(dāng)。但當(dāng)時一批有志氣、有魄力的人早已投身其中，開啟了生物醫(yī)學(xué)的大時代。回頭來看，當(dāng)初市場一片空白，大家猶豫不決的時期正是搶占先機(jī)最好的時期。這讓我想起目前關(guān)于中國崛起的爭論，其實中國能否崛起不是一個爭論的問題，而是一個實踐的問題，它取決于你我是否，以及如何參與其中的努力。請問你準(zhǔn)備好了嗎？

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