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生物醫(yī)藥是目前國內(nèi)外發(fā)展最為迅速的研究領(lǐng)域之一，新的技術(shù)新的研究成果層出不窮，而且呈現(xiàn)交叉化發(fā)展的趨勢。為了幫助沒有生物醫(yī)藥背景的投資人更好的理解相關(guān)產(chǎn)業(yè)，本系列小文將從學(xué)科知識到市場情況等進行簡要敘述，旨在繪制一張“生物醫(yī)藥全景圖”。此處，將從生物醫(yī)藥系列——抗體專題講起，本文是抗體專題的第一部分，主要對抗體藥物基本情況進行概述并介紹雜交瘤和單抗相關(guān)內(nèi)容。

抗體藥物是現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主力軍，其優(yōu)勢是特異性高，副作用小，是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)增長最快的細分領(lǐng)域。2016年全球抗體藥物銷售總額超1000億美元，占全球生物藥物市場的50%，2006-2016年CAGR達16.91%，顯著高于全球醫(yī)藥行業(yè)約5%的增速。對于這樣一個發(fā)展迅速且巨大的市場，我們有必要先了解清楚抗體到底是指什么？抗體是指機體的免疫系統(tǒng)在抗原刺激下，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分化成的漿細胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），而每一個B細胞只能生產(chǎn)一種抗體，其分子量約為15萬~90萬Da?？贵w主要分布在機體的血清中，也分布于組織液及外分泌液中，是重要的疾病防御物質(zhì)。

早在1個世紀以前，醫(yī)學(xué)家們就提出了基于抗體的疾病治療，即血清治療（serumtherapy）。這些來自于動物的多價抗血清是第一代抗體，雖然具有一定療效，但由于異源性蛋白能引起較強的人體免疫反應(yīng)的副作用限制了其應(yīng)用。1975年，隨著利用雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體的研究被提出，治療性抗體有了重大突破，這便是第二代抗體。由于當(dāng)時所采用的單抗均為鼠源性抗體，在人體內(nèi)反復(fù)應(yīng)用之后會引起人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）反應(yīng)，從而降低療效，甚至可以引起過敏反應(yīng)，這使得抗體藥物在臨床上未取得巨大成功。20世紀90年代前后，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，抗體工程技術(shù)的進步，逐漸發(fā)展了嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體等新一代抗體，抗體產(chǎn)業(yè)開始蓬勃發(fā)展，具有廣闊的市場前景。

根據(jù)抗體結(jié)構(gòu)的不同，抗體藥物又可以分為裸抗體、抗體片段、抗體偶聯(lián)物（ADC）、抗體融合蛋白4種類型。目前通過對抗體結(jié)構(gòu)的改造，已發(fā)展出納米單抗（Nanobody）、雙特異性抗體（BsAb）等新型抗體。

目前臨床上的治療性抗體多為單克隆抗體（由一種抗原決定簇刺激機體，由一個B淋巴細胞（單克隆細胞）接受該抗原所產(chǎn)生的抗體）。單抗藥物憑借其高靶向性可直達病變細胞，具有減少正常細胞受損、減少副作用的獨特優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于診斷試劑、醫(yī)學(xué)科研和臨床治療等場景。單抗可以通過淋巴細胞雜交瘤技術(shù)大量生產(chǎn)獲得。B細胞是來源于骨髓的多能干細胞。在骨髓發(fā)育成熟的B細胞通過外周血遷出骨髓，進人脾臟和淋巴結(jié)，經(jīng)抗原致敏后，會增殖分化為可合成和分泌抗體的漿細胞，從而發(fā)揮其體液免疫的功能。雜交瘤細胞是指體細胞同其親本瘤細胞融合而成的雜交細胞。雜交瘤細胞一方面具有瘤細胞迅速無限制繁殖的特性，另一方面又承襲了免疫B細胞合成和分泌抗體的功能。經(jīng)過連續(xù)兩次以上的單細胞培養(yǎng)（又稱克隆化）獲得穩(wěn)定的單克隆雜交瘤細胞株后，即可用體外培養(yǎng)或動物接種等方法生產(chǎn)大量的單抗。

    抗體具有重要而復(fù)雜的生理功能，是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要分子?？贵w的結(jié)構(gòu)可分為可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C）兩部分，V區(qū)內(nèi)有一個高變區(qū)，是特異性結(jié)合相應(yīng)抗原的片段（Fab）。圖表三中畫圈圈的部分是功能區(qū)，功能區(qū)是由Ig的肽鏈折疊而成的球狀結(jié)構(gòu)。抗體能實現(xiàn)1）中和作用防止抗原的有害影響；2）活化補體，中和多種毒素；3）激活巨噬細胞對有害抗原的吞食；4）啟動抗體依賴性細胞（NK及中性粒細胞）介導(dǎo)的細胞毒性作用，破壞有害細胞和物質(zhì)；5）介導(dǎo)超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和抑制IgG介導(dǎo)的免疫應(yīng)答等等功能。

單抗藥物技術(shù)壁壘高，準入門檻高，要保證藥物的安全性、有效性，必須具備專業(yè)的團隊、掌握關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)（如抗體人源化以及大規(guī)模發(fā)酵技術(shù)）、建立起質(zhì)量控制系統(tǒng)，生產(chǎn)企業(yè)相對集中。從研發(fā)上來說，技術(shù)壁壘主要在于：靶點確定、抗體分子結(jié)構(gòu)設(shè)計（大規(guī)模擬計算）；制備、篩選雜交瘤細胞；工程細胞系構(gòu)建（生長能力強、表達水平高、遺傳穩(wěn)定）；抗體人源化（噬菌體展示技術(shù)，轉(zhuǎn)基因技術(shù)）等。從生產(chǎn)上來說，高產(chǎn)出率（>5g/L）；細胞大規(guī)模培養(yǎng)；蛋白純化；質(zhì)控（糖基化修飾）等。隨著人類后基因組學(xué)及代謝組學(xué)等的進步，越來越多的抗體藥物新靶點逐漸被發(fā)現(xiàn)和研究，抗體市場還會繼續(xù)的擴大。抗體將滿足人們對于多種癌癥、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、類風(fēng)濕、眼科、病毒、細菌等等領(lǐng)域的用藥需求。

目前國內(nèi)研發(fā)的熱門靶點主要包括腫瘤壞死因子α（TNFα）、CD20、表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人表皮生長因子2（HER2）、PD1和PDL1等，是國際上使用最廣泛，研究最深入的一類靶點。國內(nèi)的抗體研究水平與國際上有一定差距，短期內(nèi)很難依靠自身研發(fā)能力開發(fā)出新的抗體藥物，同時從國內(nèi)企業(yè)的臨床申報情況來看，基本上都是生物類似藥或新一代的Bio-better。未來隨著單抗產(chǎn)業(yè)進一步快速發(fā)展（國家在生物制藥領(lǐng)域出臺了大量政策，支持研發(fā)投入和創(chuàng)新；海外人才持續(xù)歸國），對單抗藥療效的進一步認識（國內(nèi)處方用藥結(jié)構(gòu)改善），人口老齡化的加劇，疾病譜的變化，以及支付能力和意愿的提高（2017年新版醫(yī)保目錄首次納入2個單抗藥物，并且有6個單抗藥物經(jīng)談判成功被納入醫(yī)保目錄），單抗類藥物將進一步提高滲透率，更好的滿足患者的真實臨床需求，市場前景廣闊。未來看好1）已有品種上市并初步形成產(chǎn)業(yè)化和規(guī)模銷售的企業(yè)；2）在重磅品種研發(fā)靠前，競爭格局好的生物類似物企業(yè)；3）在新靶點方向研發(fā)突出，創(chuàng)新能力優(yōu)秀的企業(yè)。

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