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生物醫藥是目前國內外發展最為迅速的研究領域之一，新的技術新的研究成果層出不窮，而且呈現交叉化發展的趨勢。為了幫助沒有生物醫藥背景的投資人更好的理解相關產業，本系列小文將從學科知識到市場情況等進行簡要敘述，旨在繪制一張“生物醫藥全景圖”。此處，將從生物醫藥系列——抗體專題講起，本文是抗體專題的第一部分，主要對抗體藥物基本情況進行概述并介紹雜交瘤和單抗相關內容。

抗體藥物是現代生物醫藥產業的主力軍，其優勢是特異性高，副作用小，是生物醫藥產業增長最快的細分領域。2016年全球抗體藥物銷售總額超1000億美元，占全球生物藥物市場的50%，2006-2016年CAGR達16.91%，顯著高于全球醫藥行業約5%的增速。對于這樣一個發展迅速且巨大的市場，我們有必要先了解清楚抗體到底是指什么？抗體是指機體的免疫系統在抗原刺激下，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分化成的漿細胞所產生的、可與相應抗原發生特異性結合的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），而每一個B細胞只能生產一種抗體，其分子量約為15萬~90萬Da。抗體主要分布在機體的血清中，也分布于組織液及外分泌液中，是重要的疾病防御物質。

早在1個世紀以前，醫學家們就提出了基于抗體的疾病治療，即血清治療（serumtherapy）。這些來自于動物的多價抗血清是第一代抗體，雖然具有一定療效，但由于異源性蛋白能引起較強的人體免疫反應的副作用限制了其應用。1975年，隨著利用雜交瘤技術制備單克隆抗體的研究被提出，治療性抗體有了重大突破，這便是第二代抗體。由于當時所采用的單抗均為鼠源性抗體，在人體內反復應用之后會引起人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）反應，從而降低療效，甚至可以引起過敏反應，這使得抗體藥物在臨床上未取得巨大成功。20世紀90年代前后，隨著分子生物技術的發展，抗體工程技術的進步，逐漸發展了嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體等新一代抗體，抗體產業開始蓬勃發展，具有廣闊的市場前景。

根據抗體結構的不同，抗體藥物又可以分為裸抗體、抗體片段、抗體偶聯物（ADC）、抗體融合蛋白4種類型。目前通過對抗體結構的改造，已發展出納米單抗（Nanobody）、雙特異性抗體（BsAb）等新型抗體。

目前臨床上的治療性抗體多為單克隆抗體（由一種抗原決定簇刺激機體，由一個B淋巴細胞（單克隆細胞）接受該抗原所產生的抗體）。單抗藥物憑借其高靶向性可直達病變細胞，具有減少正常細胞受損、減少副作用的獨特優勢，廣泛應用于診斷試劑、醫學科研和臨床治療等場景。單抗可以通過淋巴細胞雜交瘤技術大量生產獲得。B細胞是來源于骨髓的多能干細胞。在骨髓發育成熟的B細胞通過外周血遷出骨髓，進人脾臟和淋巴結，經抗原致敏后，會增殖分化為可合成和分泌抗體的漿細胞，從而發揮其體液免疫的功能。雜交瘤細胞是指體細胞同其親本瘤細胞融合而成的雜交細胞。雜交瘤細胞一方面具有瘤細胞迅速無限制繁殖的特性，另一方面又承襲了免疫B細胞合成和分泌抗體的功能。經過連續兩次以上的單細胞培養（又稱克隆化）獲得穩定的單克隆雜交瘤細胞株后，即可用體外培養或動物接種等方法生產大量的單抗。

    抗體具有重要而復雜的生理功能，是維持機體內環境穩定的主要分子。抗體的結構可分為可變區（V）和恒定區（C）兩部分，V區內有一個高變區，是特異性結合相應抗原的片段（Fab）。圖表三中畫圈圈的部分是功能區，功能區是由Ig的肽鏈折疊而成的球狀結構。抗體能實現1）中和作用防止抗原的有害影響；2）活化補體，中和多種毒素；3）激活巨噬細胞對有害抗原的吞食；4）啟動抗體依賴性細胞（NK及中性粒細胞）介導的細胞毒性作用，破壞有害細胞和物質；5）介導超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和抑制IgG介導的免疫應答等等功能。

單抗藥物技術壁壘高，準入門檻高，要保證藥物的安全性、有效性，必須具備專業的團隊、掌握關鍵生產技術（如抗體人源化以及大規模發酵技術）、建立起質量控制系統，生產企業相對集中。從研發上來說，技術壁壘主要在于：靶點確定、抗體分子結構設計（大規模擬計算）；制備、篩選雜交瘤細胞；工程細胞系構建（生長能力強、表達水平高、遺傳穩定）；抗體人源化（噬菌體展示技術，轉基因技術）等。從生產上來說，高產出率（>5g/L）；細胞大規模培養；蛋白純化；質控（糖基化修飾）等。隨著人類后基因組學及代謝組學等的進步，越來越多的抗體藥物新靶點逐漸被發現和研究，抗體市場還會繼續的擴大。抗體將滿足人們對于多種癌癥、免疫系統、心血管系統、神經系統、類風濕、眼科、病毒、細菌等等領域的用藥需求。

目前國內研發的熱門靶點主要包括腫瘤壞死因子α（TNFα）、CD20、表皮生長因子受體（EGFR）、血管內皮生長因子（VEGF）、人表皮生長因子2（HER2）、PD1和PDL1等，是國際上使用最廣泛，研究最深入的一類靶點。國內的抗體研究水平與國際上有一定差距，短期內很難依靠自身研發能力開發出新的抗體藥物，同時從國內企業的臨床申報情況來看，基本上都是生物類似藥或新一代的Bio-better。未來隨著單抗產業進一步快速發展（國家在生物制藥領域出臺了大量政策，支持研發投入和創新；海外人才持續歸國），對單抗藥療效的進一步認識（國內處方用藥結構改善），人口老齡化的加劇，疾病譜的變化，以及支付能力和意愿的提高（2017年新版醫保目錄首次納入2個單抗藥物，并且有6個單抗藥物經談判成功被納入醫保目錄），單抗類藥物將進一步提高滲透率，更好的滿足患者的真實臨床需求，市場前景廣闊。未來看好1）已有品種上市并初步形成產業化和規模銷售的企業；2）在重磅品種研發靠前，競爭格局好的生物類似物企業；3）在新靶點方向研發突出，創新能力優秀的企業。

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