帶你看生物醫藥系列——抗體（五）
來源：解驕陽 瀏覽人數：13285 時間：2018/08/31
本篇是抗體系列專題的完結篇，前面四篇就抗體市場、發展和技術等做了論述，本文就之前還沒提到三個部分做一些補充，以圖較為全面的介紹完抗體，幫助投資人了解些基礎知識以便更好地評估抗體藥物。
一、基于抗體的融合蛋白。作為第四代抗體的抗體片段（通過去除部分或全部Fc恒定區來制備）及其于具有不同效應功能的蛋白構建而成的重組融合蛋白是目前市場上比較主流的一類。抗體片段相對較小，能更快速地從機體清除，并具有很好的組織或腫瘤穿透性。例如，完整抗體IgG，其半衰期為3-4周，而scFv的血液清除率不到10小時，腎排泄時間為2-4小時。同時，我們也應該看到，這些抗體片段盡管保留了與抗原結合的能力，但是并不能誘導包括ADCC在內的效應功能，而ADCC是治療性抗體發揮作用的一個重要的抗腫瘤機制。于是，通過基因工程技術將抗體片段與具有不同效應功能的蛋白分子，如細胞因子、毒素、酶等融合構建各種抗體融合蛋白，這樣就兼顧了抗體的靶向作用與效應功能，使得效果更佳。
以細胞因子為例，細胞因子如IL-2、IL-12和GM-CSF為免疫調控劑，具有抗腫瘤效果并能夠提高一些腫瘤的免疫原性。但是為了達到腫瘤微環境中能夠活化免疫反應的濃度，細胞因子需要大劑量全身給藥，這常常會造成心血管和呼吸系統的嚴重毒副作用。局部注射給藥可減輕這些副作用，但由于腫瘤大小、定位以及細胞因子維持時間短等限制了其應用。更具現實意義的是通過用識別腫瘤相關抗原的抗體將細胞因子靶向輸送到腫瘤微環境，從而使細胞因子局部濃度升髙而避免全身毒性。抗體分子的結構域構造特點使構建包含細胞因子與抗體或其片段的基因工程融合蛋白很容易。融合蛋白中細胞因子的半衰期增加并且由于抗體對腫瘤具有特異性，使得免疫刺激細胞因子定位在腫瘤微環境，因此避免了細胞因子大劑量全身給藥而引起嚴重副作用。除了在腫瘤微環境中濃縮細胞因子，抗體-細胞因子融合蛋白也可增強抗體的直接抗腫瘤效果。基于抗體-細胞因子融合蛋白的方法有兩個重要目標：增強抗體的抗腫瘤活性；誘導能夠完全清除原位和/或轉移腫瘤的再次體液和/或細胞免疫應答。
二、基于抗體的免疫毒素。免疫毒素是由單抗和毒素以化學方法相偶聯或以基因工程技術融合構建的一類細胞毒藥物。免疫毒素的抗體部分可結合靶細胞表面的特定受體并被內化進人細胞，然后通過毒素殺死靶細胞。毒素具有很強的酶學活性且抑制蛋白質合成這一細胞生長分裂的關鍵環節，因此對細胞的殺傷作用遠大于小分子的常規化療藥物。免疫毒素融合蛋白的表達不能在真核細胞中進行，目前主要在大腸桿菌中表達。從具體的制備情況來看，單價抗體片段與細菌毒素構成的免疫毒素的制備以基因工程法為主，而以完整單抗分子為基礎的免疫毒素則以化學方法偶聯獲得。免疫毒素主要用于治療腫瘤、病毒感染以及免疫排斥反應性疾病，已在臨床中有明顯的療效，是目前研究領域之一。
三、基于抗體與配體的藥物。惡性腫瘤的發生是一個多因素、多基因、多環節的過程，多種信號途徑參與其中，且各條信號通路之間往往存在著“互相對話”現象，協同作用共同導致細胞的癌變。當特異性配體與受體結合后，可引起受體發生同二聚化或異二聚化，激活其酪氨酸激酶活性，進而激活下游的一系列信號通路，最終促進細胞的增殖、存活、侵襲遷移以及促進腫瘤血管的生成。很多靶向性藥物的有效率不夠高，而且使用單一靶向藥也存在明顯的不良反應和耐藥性問題。相對于單一靶向藥物來說，雙靶點或多靶點藥物具有療效更顯著、作用更全面、副作用更小等特點。對于多因素、多基因疾病如腫瘤，以及影響多個組織或細胞的疾病如糖尿病等，有時使用單靶點藥物進行治療很難達到預期效果。隨著系統生物學的出現和不斷完善，雙靶點和多靶點藥物已成為藥物研發領域一個熱門的方向。
抗體藥物自1986年第一個鼠源單抗藥物上市以來，經歷了多代的發展，目前已經成為現代生物醫藥的主流，與之相關的理論研究仍在不斷創新，各種新型抗體藥物研發成果或設想正陸續出來，抗體藥物的創新將不斷滿足我們對疾病的治療和預后生活質量提高需求的期待。
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