帶你看生物醫藥系列——抗體（四）
來源：解驕陽 瀏覽人數：13803 時間：2018/06/29
繼4月13日對抗體藥物基本技術進行介紹后，接下來談談抗體藥物應用技術。
首先要談到的是目前的研究熱點之一抗體藥物偶聯物（ADC）。ADC是一種將具有高效細胞毒活性的藥物通過化學、生物學等方法偶聯到單抗上，利用抗體與抗原的特異性親和作用，將連接的藥物靶向輸送至腫瘤細胞部位，以增強抗體治療活性、提高細胞毒藥物殺傷腫瘤細胞的靶向性，并降低其對正常組織毒副作用的新型主動靶向藥物。
ADC的基本設計原理是當抗體與腫瘤細胞表面抗原結合或被腫瘤細胞內吞后，化療藥物在腫瘤細胞周圍或腫瘤細胞內部以活性形式被釋放并發揮殺傷腫瘤作用。影響ADC治療效果的有抗體的選擇、可偶聯藥物的選擇、抗體-藥物偶聯策略的選擇、ADC在人體內的代謝過程以及藥動學參數的優化、ADC的不良反應等技術因素。用于ADC的制備主要有三個步驟：抗體結構修飾、藥物結構修飾和抗體與藥物偶聯。用于偶聯的linker可以改善ADC在血液循環中的穩定性、優化藥動學特性、提高游離藥物在腫瘤部位的有效釋放。目前主要有化學裂解linker、酶裂解linker和非裂解linker三種，不同linker技術可以明顯改變ADC的藥效、特異性和安全性?？闪呀獾膌inker（酶裂解比化學裂解控釋作用更好）具有對腫瘤細胞殺傷的旁觀者效應和細胞外釋放作用。非裂解linker必須經過抗體細胞內吞并被溶酶體降解，才能發揮生物活性，這能減少ADC偶聯的高效細胞毒藥物對非靶向組織的損傷。目前沒有linker設計的通則，選擇最佳偶聯方式還需要針對不同抗體和藥物進行linker的優化設計。
除ADC偶聯技術外，ADC分離、純化工藝同樣是重要的技術環節，這對改善ADC產品的生產成本、質量控制等方面非常重要。分離、純化的常規方法有凝膠色譜、親和色譜、離子交換色譜和高效液相色譜（HPLC）等。HPLC作為ADC分離、純化常用的方法，與其他分離、純化手段聯合使用，可明顯提高純品ADC制備的效率和質量。
ADC從血液循環再到腫瘤部位的過程中，要注意血液循環對ADC的影響、ADC與抗原的結合（偶聯有細胞毒藥物的抗體，其親和力也會發生變化）、腫瘤細胞對ADC內吞（腫瘤細胞表面表達相關抗原數量有限，且腫瘤細胞對抗原-抗體復合物的內吞效率比較低，細胞毒藥物要達到有效治療濃度不易）、偶聯的細胞毒藥物要以活性形式有效釋放、藥物對腫瘤細胞的殺傷強度（通常ADC藥物的細胞毒活性比傳統的抗腫瘤藥物高100~1000倍）等因素，因為這會影響ADC的最終藥理作用。
目前ADC研發、生產的關鍵問題除了使用高活性細胞毒藥物、穩定的交聯技術、優化細胞毒藥物連接數量、選擇合適的腫瘤細胞抗原外，還應注意規模化生產ADC的質量控制。因為從規模化生產的角度來看，ADC的分子結構遠比抗體或細胞毒藥物復雜。
ADC療效的顯著提升是通過犧牲藥品的均一性與穩定性實現的，現在比較成熟的兩種偶聯技術分別側重均一性與穩定性。從ADC發展趨勢看，一方面使用定向偶聯技術可以使每個抗體上攜帶相同數目的藥物分子數，得到均一的ADC藥物，使得臨床中能夠更加穩定有效。另一方面抗體藥物發展從單價藥物向多價藥物進行開發，期望能在一個抗體上偶聯幾種相互協同的小分子來提高藥物的藥效。
其次，單抗除了本身在治療疾病方面具有重要意義，還可以標記上放射性核素應用于放射免疫顯像和放射免疫治療。放射性核素是指具有放射性和特定質量數、質子數和核能態的一類原子核素。醫用放射性核素來源于回旋加速器、反應堆和核燃料等。放射免疫治療通過使用單抗輸送局部輻射的靶向核素來實現治療。放射免疫核素的選擇受腫瘤位置、大小、形態、生理和放射敏感性等因素的影響。影響腫瘤響應的重要變量包括輸送到腫瘤的累積放射輻射劑量、劑量率、穿透力和放射敏感性等。應用于人體的標記單抗必須具有髙比活度和完整的生物活性。只有生物活性保持完好的抗體，其藥動學特性和生物靶向性才夠理想。標記單抗體放射性化學純度要盡量高，否則未結合靶點的放射活性將對患者造成不必要的照射，同時降低了顯像質量。對于散發和轉移的腫瘤，放射免疫治療是有效的武器。此外，微生物感染的細胞與宿主組織表達完全不同的微生物原和組織抗原，放射免疫治療也可以非常特異性的應用于感染疾病。
免責聲明
本資料僅供本公司的合格投資者參考閱讀，不因接收人收到本資料而視其為本公司的當然客戶。本資料基于本公司認為可靠的且目前已公開的信息撰寫，在任何情況下，本資料中的信息或所表述的意見不構成廣告、要約、要約邀請，也不構成對任何人的投資建議。本資料版權均歸本公司所有。未經本公司事先書面授權，任何機構或個人不得以任何形式引用或轉載本資料的全部或部分內容。
粵ICP備15108701號 版權所有：深圳展博投資管理有限公司
粵公網安備 44030402005514號